Συστηματική Ακτινοθεραπεία Οστικών Μεταστάσεων με Ραδιονουκλεΐδια

(Προηγούμενη δημοσίευση: http://www.pemptousia.gr/?p=400383)

Παθοφυσιολογικός μηχανισμός της αναλγητικής δράσης της ακτινοθεραπείας.

Η αναλγητική δράση της ακτινοθεραπείας επιτυγχάνεται με διέγερση της οστεοποίησης, με μείωση της δραστηριότητας των οστεοκλαστών στο μικροπεριβάλλον των οστών και με εξόντωση όλων μαζί των καρκινικών κυττάρων με μειωμένη οστεόλυση, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του φορτίου του όγκου (Goblirsch et al., 2006). Η ταχεία ανακούφιση από τον πόνο (ακόμη και μετά από 24 ώρες), που παρατηρείται σε ορισμένους ασθενείς, υποδεικνύει μείωση της φλεγμονώδους κυτταρικής δραστηριότητας καθώς και συγκέντρωση χημικών μεσολαβητών πόνου στο πεδίο ακτινοβολίας, που παίζουν ρόλο στην αναλγητική δράση της ακτινοβολίας (Wu et al., 2004).

Το σχήμα κλασματοποίησης της ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με οστική μετάσταση επηρεάζει το επίπεδο ανοργανοποίησης, την οστική πυκνότητα και την επαναασβεστοποίηση της ακτινοβολούμενης θέσης, η οποία σχετίζεται με την απόκριση στον πόνο. Το ποσοστό επαναασβεστοποίησης ήταν χαμηλότερο στην ομάδα ενός κλάσματος (120%) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία (173%, p <0,0001) με μια ελαφρά τάση που ευνοούσε το σχήμα RT 10 fr × 3 Gy. Παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην ανακούφιση από τον πόνο των οστών που βασίζεται στην ακτινοθεραπεία και των συγκεντρώσεων δεικτών χαμηλής οστεοκλαστικής δραστηριότητας (πυριδινολίνη-PYD και δεοξυπυριδινολίνη-DPD) στα ούρα πριν και μετά την ακτινοθεραπεία (Hoskin et al., 2000). Η επανακτινοβόληση για επώδυνες οστικές μεταστάσεις επηρεάζει επίσης, τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών που απεικονίζονται από δείκτες ούρων – PYD και DPD. Σημαντικές διαφορές στα ουρικά επίπεδα των δεικτών αναφοράς ανιχνεύθηκαν μεταξύ 40 ανταποκρινόμενων και 69 μη ανταποκρινόμενων στην επανακτινοβόληση (p = 0,03 για PYD και p = 0,04 για DPD) (Sierko et al., 2019).

8. Συστηματική Ακτινοθεραπεία Οστικών Μεταστάσεων με Ραδιονουκλεΐδια

Σύμφωνα με όσα αναφέρουν οι Fischer & Kampen (2012) στο άρθρο τους με τίτλο “Radionuclide Therapy of Bone Metastases“. Σε ασθενείς που πάσχουν από πολλαπλές κυρίως οστεοβλαστικές βλάβες και σύνδρομο πόνου, συνιστάται η θεραπεία με ραδιονουκλεΐδια για την ανακούφιση του πόνου. Ραδιονουκλεΐδια χαμηλής ενέργειας που εκπέμπουν βήτα σωματίδια (153σαμάριο-αιθυλενοδιαμινοτετραμεθ-υλενοφωσφονικό (EDTMP) και 89στρόντιο) παρέχουν υψηλές δόσεις ακτινοβολίας σε οστικές μεταστάσεις και μικρομεταστάσεις στον μυελό των οστών, αλλά μόνο αμελητέες δόσεις στον αιμοποιητικό μυελό. Το ποσοστό ανταπόκρισης σχετικά με το σύνδρομο πόνου είναι περίπου 75%. περίπου το 25% των ασθενών μπορεί ακόμη και να ιαθεί από τον πόνο. Η θεραπεία επαναλαμβάνεται σε ρυθμό ανάλογο με τον αριθμό των κυττάρων. Η ταυτόχρονη θεραπεία με σύγχρονα διφωσφονικά δεν επηρεάζει τα αποτελέσματα της θεραπείας. Οι κλινικές δοκιμές που χρησιμοποιούν ένα νέο, μη εγκεκριμένο ακόμη νουκλεΐδιο (223Radium) ή/και συνδυασμούς χημειοθεραπείας και ραδιονουκλεϊδίων στοχεύουν σε μια περισσότερο θεραπευτική προσέγγιση.

Η πρόσληψη των ραδιοϊχνηλατών που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ραδιονουκλεϊδίων των οστικών μεταστάσεων εξαρτάται από την οστεοβλαστική δραστηριότητα και την ασβεστοποίηση του ιστού του όγκου (Fischer & Kampen, 2012).

Η ανάπτυξη οστικών μεταστάσεων, όπως ήδη αναφέρθηκε, είναι συχνό φαινόμενο στους καρκίνους του προστάτη, του μαστού και του πνεύμονα και σχετίζεται τόσο με τη μείωση των πιθανοτήτων επιβίωσης, όσο και με τη μείωση της ποιότητας της ζωής. Συμβάντα που σχετίζονται με το σκελετό, συμπεριλαμβανομένων των παθολογικών καταγμάτων των οστών και της συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, θεωρείται ότι προκαλούνται από διαταραχή της φυσιολογικής ισορροπίας μεταξύ της δραστηριότητας των οστεοβλαστών και των οστεοκλαστών, οδηγώντας σε απώλεια της ακεραιότητας των οστών (Finlay et al., 2005). Οι οστικές μεταστάσεις σχετίζονται επίσης με πόνο που μπορεί να γίνει αισθητός σε συνεχόμενη βάση ή μπορεί να είναι πιο σοβαρός και να προκύπτει αυθόρμητα από μια απλή κίνηση (Murray & Du, 2020).

Ο πόνος στα οστά μπορεί να είναι αρκετά ανθεκτικός στην τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Η εξωτερική ακτινοθεραπεία μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί, είτε για τη στόχευση συγκεκριμένων σημείων της νόσου είτε για τη θεραπεία μιας ευρύτερης περιοχής οστικών μεταστάσεων χρησιμοποιώντας ακτινοθεραπεία ημισωματικού (Finlay et al., 2005). Για τους ασθενείς όμως με εκτεταμένες οστικές μεταστάσεις, μια σειρά ραδιοφαρμάκων που εκπέμπουν σωματίδια άλφα ή βήτα ενδείκνυται για τη στόχευση και θεραπεία όλων των σημείων της οστικής νόσου.

Ο πρώτος βήτα-πομπός που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία οστικών μεταστάσεων ήταν ο φώσφορος-32. Ωστόσο, υψηλότερα ποσοστά μυελοκαταστολής και πανκυτταροπενίας παρατηρήθηκαν σε σύγκριση με άλλους β-πομπούς που εισήχθησαν στη συνέχεια για κλινική χρήση (Murray & Du, 2020).

Η πρώτη εφαρμογή του ραδιοφαρμάκου που αναζητά οστά χλωριούχο στρόντιο-89 [89 Sr] περιγράφηκε από τον Pecher το 1940/41, ακολουθούμενη από την πρώτη αναφορά ανακούφισης του πόνου σε ασθενή με οστικές μεταστάσεις από καρκίνωμα μαστού με χρήση φωσφόρου-32 [32 P] από τον Friedell (Brucer, 1990).

Στην Ευρώπη, το χλωριούχο στρόντιο είναι εγκεκριμένο για την ανακούφιση του οστικού πόνου σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις καρκίνου του προστάτη, ενώ το σαμάριο [153Sm]-αιθυλενοδιαμινοτετραμεθ-υλενοφωσφονικό (EDTMP) έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του πόνου από όλες τις οστεοβλαστικές οστικές μεταστάσεις (Fischer & Kampen, 2012).

Tα ραδιονουκλεΐδια που χρησιμοποιούνται για την ακτινοθεραπεία των οστικών μεταστάσεων είναι τα παρακάτω:

8.1. Στρόντιο-89

Το Στρόντιο-89 (89 Sr), που χορηγείται με τη μορφή χλωριούχου στροντίου, είναι ένα ραδιονουκλεΐδιο που εκπέμπει ακτίνες βήτα με χρόνο ημιζωής 50,5 ημέρες. Έχει εγκριθεί για την ανακούφιση του πόνου σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από καρκίνο του προστάτη. Μια συστηματική ανασκόπηση μελετών παρατήρησης και τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών το 2005 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με 89 Sr είχε ως αποτέλεσμα κάποιο βαθμό ανταπόκρισης στο 76% των ασθενών και πλήρη ανταπόκριση σε σχέση με την ανακούφιση από τον πόνο στο 32% των περιπτώσεων (Finlay et al., 2005). Επίσης, αρκετές πρώιμες μελέτες συνέκριναν την επίδραση του 89 Sr σαν συμπλήρωμα της τοπικής ακτινοθεραπείας ή ως μια εναλλακτική στην ημισωματική ακτινοθεραπεία. Οι Porter et al. (1993) περιέγραψαν μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III, η οποία αξιολόγησε την πρόσθετη επίδραση του 89 Sr έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που παραπέμπονταν για τοπική ακτινοθεραπεία επώδυνων μεταστάσεων. Αυτή η μελέτη με 126 ασθενείς έδειξε ότι ο βραχίονας που έλαβε 89 Sr είχε μειωμένη απαίτηση για αναλγητικά ή περαιτέρω εξωτερική ακτινοθεραπεία, καθώς και βελτιωμένη ποιότητα ζωής.

8.2. Σαμάριο-153

Το Samarium-153 (153 Sm) είναι ένα ραδιονουκλεΐδιο που εκπέμπει ακτίνες βήτα με χρόνο ημιζωής 1,9 ημέρες. Η μέση και η μέγιστη ενέργεια του φάσματος των σωματιδίων βήτα είναι 0,32 και 0,81 MeV, αντίστοιχα. Η συνιστώμενη δραστηριότητα είναι 37 MBq/kg. Σε αντίθεση με το 89 Sr, το 153 Sm δεν προσλαμβάνεται φυσικά στα οστά. Αντίθετα, τα 153 Sm συμπλέκονται με φωσφορικό αιθυλενοδιαμινοτετραμεθυλένιο (EDTMP), το οποίο εντοπίζεται σε θέσεις ενεργού οστικής ανανέωσης (Bayout et al., 1994). Όπως και με το 89 Sr, έχει χρησιμοποιηθεί ένας αριθμός τυχαιοποιημένων δοκιμών για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του 153 Sm-EDTMP. Το samarium [153Sm]-EDTMP μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που πάσχουν από οστεοβλαστικές μεταστάσεις άλλων τύπων όγκων.

8.3. Ρήνιο-186 και Ρήνιο-188

Το ρήνιο έχει παρόμοιες χημικές ιδιότητες με το τεχνήτιο και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την επισήμανση φωσφονικών, όπως η διφωσφονική υδροξυαιθυλιδίνη (HEDP). Επομένως, τόσο το ρήνιο-186-HEDP (186Re-HEDP), όσο και το ρήνιο-188-HEDP (188Re-HEDP) έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών με οστικές μεταστάσεις με ποσοστό επιτυχίας περίπου 60-75% (Liepe et al., 2000˙  Liepe et al., 2003).

8.4. Ράδιο-223

Πιο πρόσφατα, η χρήση ραδιονουκλεϊδίων που εκπέμπουν βήτα σωματίδια σε αυτόν τον τομέα έχει μειωθεί (Rojas et al., 2017), λόγω της ανάπτυξης του Ra-223 ως θεραπείας για τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη. Το ράδιο είναι ένα μιμητικό ασβέστιο που στοχεύει τα οστεοβλαστικά κύτταρα. Η θεραπεία με Ra-223 οδηγεί σε χαμηλότερη τοξικότητα σε σύγκριση με τη θεραπεία με ραδιονουκλεΐδια που εκπέμπουν βήτα σωματίδια (Vogelzang, 2017).

8.5. Mελλοντική δυνατότητα χρήσης άλλων ραδιονουκλεϊδίων

Σε εξέλιξη βρίσκονται κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της θεραπευτικής δυνατότητας άλλων ραδιονουκλεϊδίων για την ανακούφιση του οστικού πόνου. Αυτά περιλαμβάνουν: [117 mSn]-διαιθυλενοτριαμινοπενταοξικό κασσίτερο (DTPA), [33P]-φωσφορικό νάτριο, [188Re]-υδροξυ-θυλιδενοδιφωσφονικό ρήνιο (HEDP), λουτέτιο [177Lu]-EDTMP και ράδιο [223Ra]-ch (Fischer & Kampen, 2017).

Συμπεράσματα από τη χρήση των ραδιονουκλεϊδίων

Συνολικά, η χρήση ραδιονουκλεϊδίων για τη θεραπεία οστικών μεταστάσεων είναι σε εξέλιξη και παρουσιάζει συνεχή πρόοδο. Καλά προγραμματισμένες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει την ευεργετική επίδραση της εσωτερικής ακτινοβολίας στην παροχή ανακουφιστικής θεραπείας. Οι προσπάθειες για τη βελτίωση των ρυθμών ανταπόκρισης και τη βελτιστοποίηση της δυνατότητας των ραδιονουκλεϊδίων που εκπέμπουν βήτα σωματίδια αυξάνοντας τη δόση ακτινοβολίας στη νόσο έχουν τεκμηριωθεί καλά. Επιπλέον, μελέτες προτείνουν ότι ο συνδυασμός αυτών των παραγόντων με συμπληρωματικές θεραπείες μπορεί να οδηγήσει σε συνεργικά αποτελέσματα (Murray & Du, 2020).

Η θεραπεία με ραδιονουκλεΐδια για την ανακούφιση του μεταστατικού οστικού πόνου είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική επιλογή για ασθενείς με πολυεστιακές οστεοβλαστικές μεταστάσεις. Το όφελος των συμπτωμάτων αναφέρεται στο 70-80% των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού και του προστάτη, αν και χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης παρατηρούνται σε ασθενείς με άλλους πρωτοπαθείς όγκους. Περίπου το 20% των ασθενών γίνονται χωρίς πόνο μετά τη θεραπεία με ραδιονουκλεΐδια. Η πλειοψηφία των ασθενών είναι σε θέση να μειώσει ή να αποσύρει τα οπιοειδή αναλγητικά, αλλά οι περισσότεροι συνεχίζουν να λαμβάνουν μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Οι οικονομικές αναλύσεις καταδεικνύουν ότι η στοχευμένη θεραπεία με ραδιονουκλεΐδια είναι μια οικονομικά αποδοτική εναλλακτική λύση στην επαναλαμβανόμενη εξωτερική ακτινοβολία σε ασθενείς με πολυεστιακές σκελετικές μεταστάσεις (Fischer & Kampen, 2017).

(Συνεχίζεται)